驻扎在印度尼西亚的美国CIA探员，詹姆斯·席尔瓦，从小就有狂躁症的他，却是数一数二的特工。他所属的精密作战小队从接到任务开始就不再归属任何国家的管控。正当席尔瓦的团队在为放射性核武器的下落苦恼时，当地警官李努尔，也是团队的污点证人，突然现身并揭发了核武器的所在。剩下的核武器所在地点被他加密 保存，他要求席尔瓦等人8小时内把他送出印尼，才会说出密码，否则所有未找到的核武器就会同时爆炸。时间紧迫，席尔瓦等人立即向CIA递交了辞呈准备先锋护送行动，目的是把李努尔送到22英里之外的飞机“天使号”上，并得到李努尔

中国，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）与上海黑帮老大交易，对方在换得努尔哈赤的骨灰后便背信弃义，欲灭琼斯之口。关键时刻，机灵小鬼豆丁（Jonathan Ke Quan饰）救下琼斯博士和无故卷进的一位歌女威莉（Kate Capshaw饰）。　　由于三人乘坐的飞机失事，跳机后，乘着橡皮艇，他们竟漂流到了印度的一个村子。这里河水干涸，庄稼尽毁，饥荒横行，民不聊生。当地人将之归咎为彭高皇宫的妖孽作怪，并将“从天而降”的琼斯一行视为神灵的化身，他们请求琼斯帮他们拿回被掳走的圣石和所有的小孩子。