能力越大，责任越大。蜘蛛侠彼得·帕克（安德鲁·加菲尔德 Andrew Garfield 饰）在全力和犯罪、灾难做斗争的同时，终于迎来了毕业的时刻。可是曾经的一段心结，让他和女友格温·斯坦西（艾玛·斯通 Emma Stone 饰）的关系降至冰点。格温应聘于为全城提供电力的 奥斯本集团公司，同一期间发生的两件事，不由得左右这家公司和彼得等人的命运。奥斯本的掌门人病故，他的儿子哈利（戴恩·德哈恩 Dane DeHaan 饰）以20岁的年龄接受这家市值2000亿美元的巨无霸。另一方面，极度崇拜蜘蛛侠的电力工程师麦

大战绿妖之后，蜘蛛侠帕克（托比•马奎尔 Tobey Maguire 饰）忍痛拒绝了他唯一的挚爱玛丽（克尔斯滕•邓斯特 Kirsten Dunst 饰），因为蜘蛛侠的身份会为自己和亲人带来巨大危险，帕克决定独立承担起蜘蛛侠的责任。　　帕克一直在忙于应付各种挑战：学习超能力的灵活运用；在超级英雄与平凡大学生的双重身份下隐藏自我、小心翼翼地生活等等。帕克对玛丽越来越难以自拔，但是作为蜘蛛侠又不能对玛丽展开心扉。　　好友哈利因为误会蜘蛛侠而一直处处与其为作对；唯一的亲人婶婶也对蜘蛛侠的真实身份产生了怀疑。