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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

电影聚焦于导致清除计划发生的原因，讲述了由于人口膨胀，社会问题加剧，一个名为New Founding Fathers of America的组织进行了一种社会学理论测试，即在某一孤立的社区进行为时一晚的发泄、攻击、侵略，促成社区人们之间的相互残杀。这一制度在全美推广，一时间马路街道都成为了杀戮的战场。故事的荒谬性吸引了大量观众，第一年的杀戮日就要降临，恶魔们都已经准备好了。

近未来的美国，全国失业率仅为1%，犯罪率则创下史上最低纪录，暴力几乎消失无踪。美利坚合众国仿佛进入宛如天堂的美好黄金时代，而促成这完美表象的则是前所未闻的大扫荡计划。国家为了有效释放公民心底的压抑和不满情绪，特别规定每年有一天的晚上7点之后举行长达十二小时的全国性大扫荡，届时人们将走上街头，展开完全不用承担法律责任的殴斗与杀戮。在这个畸形的时代，安保系统推销员詹姆斯·桑丁（伊森·霍克 Ethan Hawke 配音）大发其财，与妻子儿女过着养尊处优的幸福生活。 　　又是一年大扫荡之夜到来，桑丁一家端坐固若金

2023年，美国新政府所推行的“人类清除计划”迎来了第六个年头。剑走偏锋的极端政策，旨在抑制持续上升的失业率和犯罪率，在此期间却也有越来越多的无辜之人遇害，而富人们则斟好杯中酒，脑满肠肥欣赏甚至以看似高贵优雅的姿态参与一年一度的屠杀狂欢。在大屠杀即将开始之际，面临分手的情侣谢恩（Zach Gilford 饰）和莉兹（Kiele Sanchez 饰）的车在路上抛锚，他们慌乱不安地寻找藏身之地。刚刚失去最重要亲人的伊娃（Carmen Ejogo 饰）及其女儿卡莉（Zo? Soul 饰）躲在家中亦难免厄运临头，

格雷（罗根·马歇尔-格林 Logan Marshall-Green 饰）和女友艾莎（梅拉里·沃列何 Melanie Vallejo 饰）相恋多年，两人之间感情非常要好。一天，格雷带着艾莎去拜访一位名叫艾伦（哈里森·吉尔伯特森 Harrison Gilbertson 饰）的科学家，艾伦设计了人工智能芯片STEM，令艾莎叹为观止。　　在回去的路上，格雷和艾莎所乘坐的无人驾驶汽车发生了故障，将两人带往了一处暴徒聚集的贫民窟，在那里，两人遭到了袭击，艾莎不幸丧生，而格雷身受重伤下半身瘫痪。心中充满了痛苦和绝望

　城市在恢复平静后，大反派重新召集旧部卷土重来，并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球，忍者神龟莱昂纳多（皮特·普劳泽克 Pete Ploszek 饰）、拉斐尔（阿兰·里奇森 Alan Ritchson 饰）、多纳泰罗（杰瑞米·霍华德 Jeremy Howard 饰）和米开朗基罗（诺尔·费舍 Noel Fisher 饰）与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔（梅根·福克斯 Megan Fox 饰）、韦恩·芬威克（威尔·阿奈特 Will Arnett 饰），及面具义警凯西·琼斯（斯蒂芬·阿梅尔 Stephen Amell 饰）

儿童临床医学家凯瑟琳•迪恩（珍妮弗•洛佩斯 Jennifer Lopez 饰）供职于一家研究大脑的医疗研究机构，她的任务是通过高技术手段陷入幼年患者的梦境中，治愈她们幼小心灵中的疮疤。　　警方接到报案，说当地有很多幼女失踪。负责此案的FBI探员（文斯•沃恩 Vince Vaughn 饰）断定，此举为一个连环作案的变态凶手所为。经过调查，警方锁定了犯罪嫌疑人——卡尔•斯塔格（文森特•德奥诺费奥 Vincent D'Onofrio 饰），但是苦于他守口如瓶，无法救出被他囚禁的女孩。这时，警方联系

21世纪中期，由于温室效应，南北极冰川融化，地球上很多城市被淹没。此时，人类科技已经高度发达，人工智能机器人就是人类发明出来用以应对恶劣自然环境的科技手段之一，而且，机器人制造技术已经高度发达，先进的机器人不但拥有可以乱真的人类外表，还能感知自身的存在。　　莫妮卡的儿子马丁重病住院，生命危在旦夕，为了缓解伤痛的心情，她领养了机器人小孩大卫（海利•乔•奥斯蒙特 饰），大卫的生存使命就是爱她。马丁苏醒，恢复健康，回到了家里，一系列的事情使大卫“失宠”，最后被莫妮卡抛弃。　　在躲过机器屠宰场的残酷追杀后

　在世界末日后的地球上，一个为保护造物主的爱犬而生的机器人，学习生活、爱情、友谊以及作为人类意味着什么。

城市在恢复平静后，大反派重新召集旧部卷土重来，并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球，忍者神龟莱昂纳多（皮特·普劳泽克 Pete Ploszek 饰）、拉斐尔（阿兰·里奇森 Alan Ritchson 饰）、多纳泰罗（杰瑞米·霍华德 Jeremy Howard 饰）和米开朗基罗（诺尔·费舍 Noel Fisher 饰）与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔（梅根·福克斯 Megan Fox 饰）、韦恩·芬威克（威尔·阿奈特 Will Arnett 饰），及面具义警凯西·琼斯（斯蒂芬·阿梅尔 Stephen Amell 饰）并