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　故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

这对世上最要命的混搭-——保镖迈克尔·布莱斯和杀手大流士·金凯，再次执行一项要命任务。 　　大流士反复无常更胜以往的妻子——臭名昭著的国际诈骗家索尼娅·金凯迫使布莱斯出山。 　　布莱斯被这俩最危险的保护对象逼得走投无路，三人在一个全球级的阴谋中陷入困境，很快还发现他们是一个大疯子复仇欧洲的唯一障碍。 　　摩根·弗里曼也加入了这场有趣而又致命的乱局，他饰演的是——嗯，不得不看。

　失业拳击手在施工大楼里发现了三百万美元现金。一个狱警也盯上了这笔钱作为女儿的药费。同时当地黑帮倾巢出动，只为夺财。不料，施工大楼即将被毁，爆破装置已经启动。三股势力争夺巨额财富，谁是笑到最后的赢家？